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Projet — Biologie moléculaire
CRISPR &
Édition
génomique
De l'immunité bactérienne à la première thérapie génique approuvée en 2023, CRISPR-Cas9 a réécrit
les règles de la médecine en moins de quinze ans. Cette page documente l'état de l'art en 2025 :
mécanisme moléculaire, nouvelles générations d'éditeurs, essais cliniques actifs et frontières éthiques.
Biologie moléculaire
Nobel 2020
FDA approuvé 2023
Recherche active 2025
69
Essais cliniques actifs
2
Thérapies approuvées FDA/EMA
97%
SCD — absence de crises à 1 an
−50%
LDL réduit (CTX310, Nov. 2025)
Comment Cas9 trouve et coupe
Le système CRISPR-Cas9 de Streptococcus pyogenes repose sur un principe d'une élégance
redoutable : une seule protéine universelle reprogrammable par un court oligonucléotide ARN de 20 bases.
La spécificité n'est pas dans la protéine — elle est dans la séquence du guide.
Vue d'ensemble du mécanisme CRISPR-Cas9
Étapes séquentielles : chargement du sgRNA → reconnaissance du PAM (5'-NGG-3') → déroulement de l'ADN et formation de la R-loop → coupure double brin par HNH et RuvC → réparation cellulaire (NHEJ ou HDR).
Structure
Architecture de Cas9 (1368 aa)
Deux lobes fonctionnels : le lobe REC (REC1, REC2) stabilise le duplex sgRNA:ADN,
le lobe NUC abrite les domaines nucléases HNH (brin complémentaire)
et RuvC (brin non-complémentaire) ainsi que le domaine PI (PAM-Interacting).
En absence de sgRNA, Cas9 est dans une conformation fermée inactive.
La liaison du guide induit un changement conformationnel qui positionne HNH.
Spécificité
PAM & Seed region
Cas9 ne peut agir qu'en présence du motif 5'-NGG-3' en 3' de la cible (PAM).
Ce verrou évolutif protège la bactérie de couper son propre ADN CRISPR.
Les 12 nt proximaux au PAM (seed region) sont critiques :
un mismatch dans cette zone bloque généralement la coupure.
Les nt distaux (côté 5') tolèrent mieux les mismatches — source d'effets off-target.
SaCas9 (S. aureus) utilise le PAM 5'-NNGRRT-3', plus restrictif.
Réparation
NHEJ vs HDR vs MMEJ
Après le DSB, la cellule choisit sa voie de réparation selon la phase cellulaire :
NHEJ (dominant en G1) — rapide, génère des indels → knockout.
HDR (S/G2) — précis avec donor template, mais efficacité <10% en cellules post-mitotiques.
MMEJ (Microhomology-Mediated End Joining) — exploitable pour des délétions
prévisibles. Des inhibiteurs de NHEJ (M3814, AZD7648) augmentent HDR jusqu'à 5×.
Off-targets
Détection & Mitigation
Méthodes de détection genome-wide :
GUIDE-seq (intégration d'un dsODN au site de coupure),
DISCOVER-seq (suivi des protéines de réparation MRE11 endogènes),
CIRCLE-seq (enrichissement in vitro).
Mitigation : variantes HiFi-Cas9 (R691A), eSpCas9,
evoCas9 réduisant les off-targets de 10 à 100× ; paires de nickases (D10A + H840A) ;
guides tronqués 17-18 nt.
Insight mécanistique — 2024 : des études de cryo-EM à haute résolution (Sternberg et al.) ont révélé
que le domaine HNH agit comme un « capteur de fidélité » : il ne s'active catalytiquement
que si l'hybridation est suffisamment complète. Cette discovery explique pourquoi les variantes HiFi-Cas9
portant des mutations dans la région HNH montrent une meilleure spécificité sans sacrifier l'efficacité on-target.
Au-delà du DSB — base editing & prime editing
La deuxième génération d'outils CRISPR abandonne la cassure double brin, source de translocations
chromosomiques et d'activation de p53. Base editing et prime editing permettent des modifications
chirurgicales d'une précision inégalée — et remportent le Breakthrough Prize 2025 pour David Liu.
Comparaison des outils d'édition — capacités et limites
De gauche à droite : CRISPR-Cas9 classique (DSB) → Base Editing (nick + déamination) → Prime Editing (nick + reverse transcription). Efficacité, précision et versatilité augmentent à chaque génération au prix de la taille des composants.
Génération 1
CRISPR-Cas9 (DSB)
Cassure double brin franche. Ideal pour le knockout (NHEJ → indels) et le
knock-in (HDR + donor). Versatile mais génère des translocations,
active p53 dans certaines lignées.
Encore indispensable pour les délétions larges, les criblages génome-entier (CRISPR screens)
et les traitements ex vivo où le HDR est optimisable.
Génération 2
Base Editing (BE)
Cas9 nickase (D10A) + déaminase. CBE (C→T, Komor 2016) et
ABE (A→G, Gaudelli 2017). Pas de DSB, pas de template.
Fenêtre d'édition : nt 4-8 du protospacer. Couverture des mutations
pathogènes : ~30% des maladies monogéniques humaines.
Beacon (phase I/II, 2024) pour la SCD — 17 patients, résultats comparables à Casgevy.
Génération 3
Prime Editing (PE)
Cas9 nickase + RT (reverse transcriptase). Le pegRNA encode guide ET
la correction souhaitée. Toutes les substitutions, petites ins/del sans DSB ni template exogène.
Couverture théorique : >89% des variants pathogènes. PE5 et PE6 (2023) améliorent l'efficacité.
Premier essai clinique approuvé FDA — avril 2024 (maladie granulomateuse chronique).
Breakthrough Prize 2025 — David Liu.
Résultat majeur 2025 (Cell, juillet 2025) : prime editing in vivo dans le SNC de souris modèles
de l'hémiplégie alternante de l'enfance (AHC, mutations ATP1A3). Via double AAV9 injecté en
intracérébroventricular à J0, correction de 48% de l'ADN et 73% de l'ARNm dans le cortex.
Restauration de l'activité ATPase, amélioration motrice et cognitive, extension dramatique de la survie.
Preuve de concept qu'un éditeur de précision peut corriger une maladie neurologique in vivo.
— Sousa et al., Cell 2025
| Outil | Mécanisme | Types de mutations | DSB | Taille cargo | Statut clinique |
|---|
| Cas9 (SpCas9) | DSB → NHEJ/HDR | KO, KI, délétions larges | Oui | ~4,2 kb | Approuvé (Casgevy) |
| SaCas9 | DSB → NHEJ/HDR | KO in vivo (AAV compact) | Oui | ~3,2 kb | Phase I/II |
| Cas12a (Cpf1) | DSB + cis-cleavage ARN | KO + diagnostic (DETECTR) | Oui | ~3,7 kb | Phase I (Editas) |
| Cas13 (RNA) | Trans-cleavage ARN | Knockdown ARN, diagnostic | Non | ~2,8 kb | Préclinique/Diag. |
| CBE (Base Editor) | Nick + C→T déamination | Substitutions C→T uniquement | Nick seul | ~6,5 kb | Phase I/II (Beam) |
| ABE (Base Editor) | Nick + A→G déamination | Substitutions A→G uniquement | Nick seul | ~6,5 kb | Phase I/II |
| Prime Editor (PE5/6) | Nick + RT inverse | Toutes substitutions, ins, del | Nick seul | ~15 kb* | Phase I (CGD, 2024) |
| CRISPRi/a (dCas9) | Répression / Activation | Régulation sans édition | Non | Variable | Préclinique |
* PE5 nécessite un dual-AAV (split-intein) ou LNP pour franchir la limite de 4,7 kb des AAV standards.
Le défi de la livraison in vivo
L'édition clinique n'est plus limitée par les outils — elle est limitée par la livraison.
Chaque tissu pose des exigences spécifiques en termes de tropisme, d'immunogénicité
et de capacité de charge. La prochaine décennie sera celle des vecteurs.
Comparaison des stratégies de livraison
Chaque axe représente une propriété clé. AAV excelle en spécificité tissulaire ; LNP en simplicité de production ; ex vivo en efficacité et sécurité ; les VLPs et nanoparticules ionisables représentent la frontière 2024-2025.
Viral
AAV — Adeno-Associated Virus
Standard clinique pour l'oeil (AAV2), le SNC (AAV9), le foie (AAV8), le muscle (AAV1).
Génome épisomique → risque d'intégration faible. Limite : ~4,7 kb de cargo.
SpCas9 (~4,2 kb) + sgRNA dépasse cette limite → recours à SaCas9 (3,2 kb)
ou split-intein dual-AAV pour PE.
Problème immunologique : ~50% de la population présente des NAbs pré-existants
anti-AAV2/5/8 — dépistage sérologique requis. Redosage impossible avec le même sérotype.
AAVrh.74 et AAVhu.68 ont une séroprévalence plus faible.
Non-viral
LNP — Lipid Nanoparticles
Encapsulent ARNm de Cas9 + sgRNA (ou RNP). Expression transitoire
(48-72h) → moins d'off-targets accumulés, pas d'intégration.
Efficacité éprouvée : vaccins COVID-19 (Pfizer, Moderna).
NTLA-2001 (Intellia) : premier LNP systémique pour CRISPR (hATTR).
Tropisme hépatique quasi-exclusif après IV. Nouvelles générations :
LNP avec ligands GalNAc (hépatocytes), anticorps ciblants (cellules B/T),
LNPs ionisables pour le poumon. CTX310 (Cleveland Clinic, Nov. 2025) :
réduction −50% LDL, −55% triglycérides en phase I.
Ex vivo
Électroporation RNP
Protocole de référence pour les CSH, lymphocytes T, iPSC.
Le complexe Cas9 + sgRNA (RNP) est électroporé directement — pas de vecteur,
expression maximalement transitoire, efficacité d'édition souvent >80%.
Utilisé dans Casgevy (CSH éditées ex vivo) et les thérapies CAR-T allogéniques
(inactivation TCR α/β, B2M, PD-1).
Limitation : ne s'applique qu'aux cellules prélevables et réinfusables.
Émergent 2024-25
VLPs & Nanoparticules engineered
Virus-Like Particles (VLPs) : capsides virales vides chargées de RNP.
PE-eVLPs (An et al., 2024) — 65 à 170× plus efficaces, via système MCP-MS2
pour co-livraison de l'epegRNA. Restauration de MFRP dans la rétine de souris rd6 (15% édition).
Nanoparticules polymériques et GNP (gold nanoparticles)
permettent un ciblage fin CNS et pulmonaire, encore en phase préclinique.
PASSIGE (Pandey et al., 2025) : prime editing + recombinase évoluée Bxb1
pour intégration de fragments >10 kb — 16× plus efficace que le système PASTE.
Essais cliniques actifs — 2025
De la paillasse à la clinique
69 essais CRISPR actifs en mars 2025. Des maladies monogéniques rares aux pathologies cardiovasculaires
en passant par les cancers et le VIH — la transition clinique est en cours à une vitesse sans précédent
dans l'histoire de la médecine moléculaire.
2023
Casgevy — Premier médicament CRISPR approuvé FDA/EMA
Exagamglogene autotemcel (Vertex + CRISPR Therapeutics). Drépanocytose & β-thalassémie. Édition ex vivo des CSH pour inactiver BCL11A → réactivation de l'HbF. Résultats phase III : 97% des patients SCD sans crise vaso-occlusive à 1 an (Frangoul et al., NEJM 2024) ; 91% de transfusion-independence chez les TDT (Locatelli et al., 2024). Prix : ~2,2M$ par patient.
2024
NTLA-2001 — Phase III pour hATTR cardiomyopathy Intellia
Amylose à transthyrétine héréditaire. Livraison LNP in vivo systémique — premier CRISPR administré directement dans l'organisme. Réduction >90% des niveaux de TTR pathogène. Phase III globale démarrée printemps 2024, >500 participants prévus contre placebo. Si positif : dossier de commercialisation dans les 2 prochaines années.
2024
Beam Therapeutics BEAM-101 — Base editing pour SCD Phase I/II
Premier base editor en essai clinique pour la drépanocytose. Mécanisme : ABE8.8 ciblant les promoteurs HBG1/HBG2 pour lever la répression γ-globine. 17 patients adultes dosés, données des 6 premiers : induction robuste d'HbF (21,8-25%), tous libres de crises. FDA a accordé l'autorisation d'étendre aux adolescents. À noter : décès d'un participant en nov. 2024, investigation en cours — cause non liée à l'édition selon la compagnie.
2024
Premier essai Prime Editing — Maladie granulomateuse chronique FDA approuvé avril 2024
La FDA a autorisé le premier essai clinique de prime editing pour traiter la maladie granulomateuse chronique (CGD), un déficit immunitaire sévère. Correction précise d'une mutation de CYBB (gène de la NADPH oxydase) dans les CSH ex vivo. Marque la transition du prime editing du préclinique vers l'humain.
2024
Excision Biotherapeutics — Phase I/II VIH EBT-101 · AAV9
Première tentative d'éradication du VIH par CRISPR. Guide ARN ciblant deux sites du génome viral intégré, livraison AAV9 IV. Premier essai à cibler une infection virale chronique. Résultats à l'ASGCT mai 2024 : suppression virale non maintenue à la dose initiale testée sur 5 patients — le virus résiduel n'est pas atteint dans tous les réservoirs. Prochaines étapes à l'étude.
2025
CTX310 — CRISPR pour hypercholestérolémie Phase I · AHA 2025
Cleveland Clinic / Verve Therapeutics. Inactivation du gène ANGPTL3 par LNP systémique IV. 15 patients, 6 sites en Australie, NZ et UK (juin 2024 – août 2025). Résultats présentés à l'AHA Scientific Sessions, novembre 2025 : réduction −48% LDL, −55% triglycérides, durables sur >60 jours. Aucun événement indésirable sérieux lié au traitement. Publié simultanément dans NEJM. 15 ans de suivi de sécurité planifié (recommandation FDA pour toutes les thérapies CRISPR).
| Indication | Compagnie | Mécanisme | Phase | Vecteur | Résultat clé |
|---|
| SCD & TDT | Vertex / CRISPR Tx | KO BCL11A → ↑ HbF | Approuvé | Ex vivo RNP | 97% sans crise à 1 an |
| hATTR cardiomyopathy | Intellia Tx | KO TTR in vivo (LNP) | Phase III | LNP systémique | >90% ↓ TTR |
| SCD (base editing) | Beam Tx (BEAM-101) | ABE → ↑ HBG1/2 | Phase I/II | Ex vivo RNP | HbF 21-25%, 0 crise |
| Maladie granulomateuse | Prime Medicine | PE → correction CYBB | Phase I | Ex vivo (PE) | Premier PE clinique |
| VIH/SIDA | Excision Bio | KO provirus HIV (2 guides) | Phase I/II | AAV9 IV | Partiel — étape en cours |
| Leucémie T (UCART) | Cellectis/Allogene | KO TCR/CD52 → CAR-T allo | Phase I/II | Ex vivo (TALEN/CRISPR) | Rémissions rapportées |
| Angioedème héréditaire | Intellia Tx | KO KLKB1 (LNP) | Phase I/II | LNP hépatique | ↓ protéine cible >90% |
| Hypercholestérolémie | Verve/Cleveland Clinic | KO ANGPTL3 (LNP) | Phase I ✓ | LNP systémique | −48% LDL, −55% TG |
| Amylose ATTR neuropathie | Intellia Tx | KO TTR in vivo | Phase III | LNP systémique | Recrutement en cours |
| E. coli résistante | SNIPR Biome | CRISPR-Cas3 via phage | Phase I/II | Bactériophage engineered | Premier CRISPR anti-bactérien |
Ce que CRISPR ne peut pas encore faire
Malgré ses succès cliniques, l'édition génomique se heurte à des obstacles fondamentaux.
Certains sont techniques et résolubles — d'autres soulèvent des questions plus profondes
sur les limites de la modification du vivant.
Technique
Livraison au SNC & tissues post-mitotiques
Les neurones adultes ne se divisent pas → HDR quasiment impossible,
NHEJ peu efficace. Le BBB (blood-brain barrier) bloque les vecteurs systémiques.
Solutions en cours : AAV-PHP.eB (tropisme SNC accru),
LNPs ionisables avec ligands de ciblage neuronal,
VLPs engineerés. Le prime editing in vivo dans le SNC est désormais
démontré en souris (AHC, 2025) mais la traduction humaine reste distante.
Technique
Immunogénicité & Réponse immune
Cas9 (protéine bactérienne) est immunogène : anticorps anti-SpCas9 chez
58-79% des donneurs humains (réponse humorale) et réponse T CD8+.
Les vecteurs AAV sont reconnus par les NAbs pré-existants chez ~50% de la population.
Stratégies : PEGylation de Cas9, variants de Cas9 humanisés,
immunosuppression transitoire, limiter la durée d'expression (ARNm/LNP),
ciblage immunoprivilégié (œil, SNC).
Scientifique
Maladies polygéniques & complexes
CRISPR est idéal pour les maladies monogéniques (1 gène, 1 mutation).
Les maladies polygéniques (schizophrénie, diabète T2, hypertension) impliquent
des centaines de variants à faible effet — l'édition simultanée de dizaines de sites
est techniquement faisable (multiplex CRISPR) mais le risque off-target se multiplie.
CRISPRi/a (régulation sans édition permanente) est une alternative prometteuse
pour les maladies non-monogéniques.
Scientifique
Mosaïcisme & efficacité partielle
L'édition in vivo ne touche jamais 100% des cellules cibles. Le mosaïcisme —
coexistence de cellules éditées et non-éditées dans le même tissu — peut
résulter en effets cliniques insuffisants si le seuil thérapeutique n'est pas atteint.
Pour les maladies dominantes négatives (gain de fonction), même 10-20% de
cellules non éditées peuvent maintenir la pathologie.
Accès & Équité : Casgevy est proposé à ~2,2 millions de dollars par patient.
La drépanocytose affecte prioritairement des populations d'Afrique subsaharienne et d'Afrique diasporique —
précisément celles qui ont le moins accès à ce traitement. Les essais cliniques recrutent
majoritairement en Europe et Amérique du Nord. Sans systèmes de santé capables d'assumer ces coûts
ou de transfert technologique, CRISPR risque d'élargir les inégalités de santé mondiales
plutôt que de les résorber.
Frontières de la recherche
CRISPR hors thérapie génique
🎯
Oncologie — CAR-T & criblages
CRISPR révolutionne l'immunothérapie : inactivation de TRAC, B2M, PD-1
dans les lymphocytes T allogéniques → CAR-T universels "off-the-shelf".
Criblages génome-entier (CRISPR screens) identifient des cibles thérapeutiques
inconnues : biobanque d'organoïdes pancréatiques (n=136) + CRISPR screen →
corrélation densité stromale / sensibilité MEK-inhibiteur (r=0,81).
PD-1 KO CAR-T en phase I pour malignités hématologiques.
⚗️
Diagnostic — SHERLOCK & DETECTR
Cas13 (ARN) et Cas12a ont une activité trans-cleavage déclenchée par
la reconnaissance de la cible → coupure de reporters fluorescents non spécifiques.
SHERLOCK (Cas13a + LAMP) : détection attomolaire de SARS-CoV-2, Zika, dengue.
DETECTR (Cas12a) utilisé en diagnostic COVID-19 rapide au point de soin.
SNIPR Biome : CRISPR-Cas3 dans des phages engineerés pour éradiquer
des E. coli antibiorésistantes intestinales — phase I/II, 2024.
🌾
Agriculture & environnement
L'UE a révisé sa réglementation en 2023 : les cultures NGT1
(jusqu'à 20 mutations ponctuelles) sont désormais hors du cadre OGM strict.
Applications : résistance aux pathogènes fongiques chez le blé
(délétion des gènes TaMLO), tomates enrichies en GABA (Sicilia, Japon),
élevage sans cornes sans transposer un gène exogène.
Gene drives (propagation forcée dans les populations sauvages)
pour l'éradication du paludisme — cadre éthique encore en construction.
Les questions que la science ne tranche pas seule
L'édition du génome humain soulève des questions fondamentales sur ce que nous sommes,
sur ce que nous voulons transmettre et sur qui a le droit de décider.
La controverse He Jiankui (2018) n'est pas une parenthèse — c'est un signal.
⚠ Édition germinale
En nov. 2018, He Jiankui annonce la naissance de Lulu et Nana, premiers bébés génétiquement édités (KO CCR5 pour résistance au VIH). Condamné à 3 ans de prison en Chine. L'édition germinale transmissible à toutes les générations futures sans consentement possible est un rubicon éthique que la communauté scientifique considère comme non-franchissable en l'état — sauf consensus international fort et absence d'alternative médicale. CCR5Δ32 augmente aussi la susceptibilité au virus du Nil Occidental — effets pléiotropiques ignorés.
✓ Édition somatique
Les modifications somatiques (cellules non reproductives) ne se transmettent pas. C'est le paradigme de Casgevy et de tous les essais actuels. Cadre éthique plus établi : consentement éclairé du patient, bénéfice/risque, suivi long terme. Le NIST, l'OMS et la Commission Internationale pour l'édition clinique du génome (2020) recommandent un moratoire sur l'édition germinale humaine hors cas exceptionnel et processus de gouvernance internationale.
🧬 Amélioration vs Thérapie
La ligne de démarcation entre corriger une maladie et améliorer un trait est floue. Traiter la surdité génétique est clair ; augmenter l'intelligence ou la force musculaire l'est moins. La communauté des sourds conteste d'ailleurs le postulat que la surdité soit une "maladie à corriger". L'accès inégal à ces technologies pourrait créer des classes biologiquement stratifiées si l'édition d'amélioration devient accessible seulement aux plus riches.
⚖ Gouvernance globale
Aucun traité international ne régule l'édition du génome humain. Les écarts réglementaires entre pays créent des "paradis d'édition". Le sommet international sur l'édition du génome humain (3e édition, Londres 2023) a appelé à établir un registre mondial des essais et une autorité de supervision internationale — encore en discussion. La souveraineté nationale des données génomiques (qui possède les génomes édités ?) est un problème non résolu.
Position personnelle : CRISPR est l'outil le plus puissant que la biologie ait jamais produit —
et précisément pour cette raison, il exige une gouvernance proportionnelle à son pouvoir.
L'édition somatique thérapeutique pour des maladies graves est justifiable et potentiellement
révolutionnaire. L'édition germinale, en revanche, franchit une ligne philosophique fondamentale :
elle engage des individus qui n'existent pas encore, sans qu'ils puissent jamais consentir.
La prudence n'est pas conservatisme — c'est du respect pour ce que nous ne comprenons pas encore.
La prochaine décennie
🧠
SNC — Maladies neurologiques
Prime editing in vivo dans le cerveau de souris (AHC, 2025) ouvre la voie
à Huntington, SMA, ALS, maladies prioniques. Base editing étend la survie
dans des modèles murins prion (An et al., Nat Med 2025).
Horizon : essais cliniques neurologie CRISPR d'ici 2027-2028, si la livraison BBB
est optimisée (VLPs, LNPs fonctionnalisés).
❤️
Maladies cardiovasculaires
CTX310 (ANGPTL3) est le signal que CRISPR peut traiter des pathologies
non-rares. PCSK9 KO hépatique (Verve Tx), ANGPTL3 KO : une injection unique
pourrait remplacer les statines à vie. Horizon : thérapies CRISPR préventives
pour patients à très haut risque cardiovasculaire d'ici 2028-2030.
🔬
Médecine personnalisée
Coût de synthèse d'un sgRNA : <500$ en 2025. Prime editing permet des
corrections ultra-spécifiques mutation par mutation. L'idée de thérapies
CRISPR sur mesure pour des mutations rares individuelles (ultra-rare diseases)
devient économiquement envisageable.
Projet N-of-1 Therapeutics (Broad Institute) : traitement personnalisé
pour maladies orphelines ultra-rares.
Bibliographie
Sources académiques & cliniques — sélection 2013–2025
01
Jinek M., Chylinski K., Fonfara I., Hauer M., Doudna J.A., Charpentier E.
A Programmable Dual-RNA–Guided DNA Endonuclease in Adaptive Bacterial Immunity
Science · 2012 · Vol. 337, pp. 816-821 · DOI: 10.1126/science.1225829
→ doi.org/10.1126/science.1225829
02
Cong L., Ran F.A., Cox D., Lin S., Barretto R., Habib N., Zhang F. et al.
Multiplex Genome Engineering Using CRISPR/Cas Systems
Science · 2013 · Vol. 339, pp. 819-823 · DOI: 10.1126/science.1231143
→ doi.org/10.1126/science.1231143
03
Komor A.C., Kim Y.B., Packer M.S., Zuris J.A., Liu D.R.
Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage
Nature · 2016 · Vol. 533, pp. 420-424 · DOI: 10.1038/nature17946
→ doi.org/10.1038/nature17946
04
Gaudelli N.M., Komor A.C., Rees H.A., Packer M.S., Badran A.H., Bryson D.I., Liu D.R.
Programmable base editing of A•T to G•C in genomic DNA without DNA cleavage
Nature · 2017 · Vol. 551, pp. 464-471 · DOI: 10.1038/nature24644
→ doi.org/10.1038/nature24644
05
Anzalone A.V., Randolph P.B., Davis J.R., Sousa A.A., Koblan L.W., Levy J.M., Liu D.R. et al.
Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA
Nature · 2019 · Vol. 576, pp. 149-157 · DOI: 10.1038/s41586-019-1711-4
→ doi.org/10.1038/s41586-019-1711-4
06
Frangoul H., Altshuler D., Cappellini M.D., Chen Y-S., Domm J., Eustace B.K., Locatelli F. et al.
CRISPR-Cas9 Gene Editing for Sickle Cell Disease and β-Thalassemia
New England Journal of Medicine · 2021 · Vol. 384, pp. 252-260 · DOI: 10.1056/NEJMoa2031054
→ doi.org/10.1056/NEJMoa2031054
07
Frangoul H., Locatelli F., Sharma A., Bhatia M., Mapara M., Molinari L. et al.
Exagamglogene Autotemcel for Severe Sickle Cell Disease
New England Journal of Medicine · 2024 · Vol. 390, pp. 1649-1662 · DOI: 10.1056/NEJMoa2309676
→ doi.org/10.1056/NEJMoa2309676
08
Davis J.R., Banskota S., Newby G.A., Anzalone A.V., Koblan L.W., Liu D.R. et al.
Efficient prime editing in mouse brain, liver and heart with dual AAVs
Nature Biotechnology · 2024 · Vol. 42, pp. 253-264 · DOI: 10.1038/s41587-023-01758-z
→ doi.org/10.1038/s41587-023-01758-z
09
Sousa A.A., Yeh W.H., Limone F., Davis J.R., Manson A., Storrs E., Liu D.R. et al.
In vivo prime editing rescues alternating hemiplegia of childhood in mice
Cell · 2025 · DOI: 10.1016/j.cell.2025.06.038
→ doi.org/10.1016/j.cell.2025.06.038
10
An M., Raguram A., Du S.W., Banskota S., Davis J.R., Newby G.A., Liu D.R. et al.
In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease
Nature Medicine · 2025 · DOI: 10.1038/s41591-025-03505-4
→ doi.org/10.1038/s41591-025-03505-4
11
Nicholls S.J. et al. (Cleveland Clinic)
Phase 1 First-in-Human Trial of CRISPR-Cas9 Gene Editing Targeting ANGPTL3 (CTX310)
New England Journal of Medicine · 2025 · Présenté à l'AHA Scientific Sessions, New Orleans, Nov. 8, 2025
→ Cleveland Clinic Newsroom
12
An M., Raguram A., Liu D.R. et al.
Engineered virus-like particles for efficient in vivo delivery of therapeutic proteins
Cell · 2022 · Vol. 185 (2), pp. 250-265 · DOI: 10.1016/j.cell.2021.12.021
→ doi.org/10.1016/j.cell.2021.12.021
13
Pandey S., Bhatt D.K., Liu D.R. et al.
Efficient site-specific integration of large genes in mammalian cells via continuously evolved recombinases and prime editing
Nature Biomedical Engineering · 2025 · Vol. 9 (1), pp. 22-39 · DOI: 10.1038/s41551-024-01248-6
→ doi.org/10.1038/s41551-024-01248-6
14
Lee J., Kweon J., Kim Y.
Emerging trends in prime editing for precision genome editing
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